DUX4の発現する2つの条件を検索
顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー(facioscapulohumeral muscular dystrophy: FSHD)の発症メカニズムは複雑で、未解明な部分も残されていますが、4番染色体長腕(4q35)にある、通常は発現していないDUX4遺伝子が発現するようになることが本質的な原因とのコンセンサスができつつあります。DUX4の発現が生じるには、①完全なDUX4遺伝子がこの領域に存在すること(4qAハプロタイプ)と、②遺伝子発現抑制機構の解除(メチル化低下)の2つが揃うことが必要な条件と考えられています。
①4qAハプロタイプであること
4q35には3.3kbの繰り返し配列(D4Z4)が存在します。D4Z4にはDUX4遺伝子のエクソン1, 2が存在しますが、これだけだと完全なDUX4は発現しません。D4Z4のさらにテロメア側には幾つかのハプロタイプがあり、4qAにはDUX4のエクソン3が存在し、この場合のみ完全なDUX４が発現可能になります。
②メチル化が低下していること
4q35は染色体の端に位置するため、通常は強くメチル化されていてその部位の遺伝子は発現しません。メチル化が低下する因子として、通常は11-100回あるD4Z4が1-10回に短縮した場合(FSHD1)、メチル化制御遺伝子(SMCHD1, DNMT3B, LRIF1など)の変異が生じた場合(FSHD2)、が知られています。
鑑別上の注意
FSHD患者のほとんど(9割以上)はFSHD1で、残りがFSHD2になります。ただ、臨床的にFSHDが示唆されても、実際には他の筋ジストロフィーや自己免疫性壊死性ミオパチーなど他の疾患であることがあり、一部は治療可能な疾患です。また、FSHDの治療開発も臨床段階に入ってきており、治療機会を逃さないためにもきちんとした鑑別診断が重要です。一方で、FSHDの軽症例では顔面筋罹患が乏しいこと、FSHDの骨格筋では炎症所見を強く認めることなどから、他の筋ジストロフィーや筋炎と間違われる場合もあります。罹患筋分布や左右非対称性、免疫治療への反応の乏しさなどから、本症を疑うことも必要です。
遺伝学的診断の方法
FSHD発症者の遺伝学的検索では、下の図のように4q35のD4Z4リピート解析、4qハプロタイプ解析の上、必要に応じメチル化解析、メチル化制御遺伝子の検索を行います。遺伝学的検索は国立精神・神経医療研究センターに依頼可能です。(https://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r1/FSHD.html)
FSHDの遺伝学的検索の方法は、時代と共に変化しています。過去に検査を受けられた方でも、ハプロタイプの確認など追加検査が必要な場合があります。患者登録や臨床試験・治験への参加には現在のレベルの診断が必要なためご注意ください。
遺伝カウンセリング上の注意
FSHDは同じ遺伝子型でも発症年齢や重症度には大きな幅があります。D4Z4の繰り返し配列が短い(1-6回)場合は、繰り返し回数と発症年齢が緩やかに相関するものの、同じ家系で同じ繰り返し回数の方でも大きな幅が見られます。より長い(7-10回)場合はメチル化制御因子(メチル化の強さ)が修飾要因として作用している可能性も指摘されています。メチル化制御因子については、これまで3つの遺伝子がFSHDと関連していることが報告されていますが、他にも存在する可能性があります。
このように、FSHDの発症メカニズムにはまだ不明な点が多く、発症者で変異が見られた場合には確定診断できるものの、非発症者や胎児に遺伝子変異が見られた場合、将来の発症リスクや重症度を推測することは困難です。FSHDの遺伝学的検索の前には、こうした限界についても十分説明の上検査を行うことが大切です。